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新型止痛藥PZM21見曙光

    疼痛是每個人終生都要應對的難題。所謂難題,表現在疼痛需要服藥,但是身體會產生耐藥性,所以總是要加大劑量和換用藥物。同時,藥物在使用過程中還會伴隨或大或小的副作用,如止痛藥成癮,更為嚴重的還會造成死亡。
  止痛藥使用中出現的種種危及健康和生命的問題引發了美國衛生管理部門的關注,因而提出了兩大應對辦法:一是有效管理止痛藥的使用,二是促使科研機構和藥企研發新型無癮性和副作用小的止痛藥。
  在無成癮性和副作用小的新型止痛藥的研發方面,今年2月,奧巴馬政府計劃投入11億美元支持新的阿片類止痛藥成癮治療研究,對此全球各大藥企和醫藥研究機構也投入了大量的人力和財力。
  目前,新型止痛藥的研發也屢屢見諸于學術期刊和新聞報道,最近的一項研究更引起了廣泛關注,這項動物實驗研究不僅提供了新藥不成癮的證明,也為縮短新藥研發的時間指出了方向。
  美國斯坦福大學醫學院的科比爾卡教授與加州大學舊金山分校以及德國的研究人員組成的國際研究團隊,在《自然》雜志上報道了一種新型阿片類止痛藥。研究人員根據大腦“嗎啡受體”的蛋白質晶體結構,研發出一種被稱為PZM21的新型止痛藥。小鼠實驗表明,其藥效與嗎啡類似,但沒有其他阿片類止痛藥的致命副作用,如影響呼吸系統而致命或引起便秘。并且,對小鼠的測試表明,PZM21基本只會影響大腦中的阿片受體,而對脊髓疼痛反射的阿片受體沒有作用,因此不會導致多巴胺驅動的成癮或小鼠的覓藥行為。但是,其他阿片類止痛藥都難以做到這一點,因此該藥看起來“很新、很妙、很酷”。
  更重要的是,大部分止痛藥的研發都是從嗎啡這類成功的藥物開始,通過改變一些結構努力避免副作用,同時保留活性,而新研究完全拋棄了傳統方法,系在μ-阿片受體的蛋白質晶體結構的基礎之上,利用計算機分子對接技術來篩選全新的藥物分子。
  研究人員在兩周時間內進行了約4萬億次虛擬試驗,讓數百萬分子變化不同的角度和構象,找出能夠匹配受體的分子,同時去除那些能夠激活β-抑制蛋白的分子,后者與阿片類止痛藥呼吸抑制和引起便秘的副作用有關。最終,研究團隊獲得23個候選分子,并測試了其活性,從中挑選出活性最好的1個分子(IC50=2.5μM)繼續進行結構優化,將其活性提高了1000倍,得到分子PZM21(IC50=1nM)。結果顯示,該藥的分子結構與現有的阿片類止痛藥完全不同,其藥效既與嗎啡類似,又沒有現有阿片類止痛藥的副作用。
  過去的統計表明,一種新藥的研發平均用時12年,投入約為50億美元。PZM21的出現表明,用計算機進行藥物分子結構的虛擬設計已經成為新藥研發的一種有效新方法,可以大大減少藥物研發的時間和投入。
  而在止痛藥的管理方面,由于考慮到阿片類止痛藥長期有效性的證據十分有限,及其使用有嚴重風險,如濫用、過量使用而導致死亡等,美國疾控中心(CDC)今年2月首先頒布了阿片類止痛藥鎮痛使用指南。同時,美國國會也通過了綜合成癮與恢復法案,投入10億美元以遏制阿片類止痛藥的濫用和戒除治療。
  CDC的指南有12條建議,其中最重要的建議是,首先用非阿片類止痛藥治療慢性疼痛。只有當緩解疼痛的益處大于風險時,才使用阿片類止痛藥。使用阿片類止痛藥之前,醫生處方應從最低有效劑量開始,此后需要將劑量增至50毫克當量嗎啡或更多時,應仔細對益處和風險進行再評估,還要盡量避免同時使用阿片類和苯二氮(艸+卓)類藥物。此外,臨床醫生應每3個月進行一次風險和益處評估,還要考慮患者過去使用止痛藥的高風險,如大劑量使用和同時使用兩種以上的止痛藥,并查看和回顧處方藥物監管數據。
(來源:中國醫藥報)


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